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Nature:南农科学家团队领衔揭示养殖动物病毒结合受体的全新分子机制

2025/04/30 来源:党委宣传部 作者:党委宣传部

2025年4月30日,南农科学家团队领衔揭示养殖动物病毒结合受体的全新分子机制,该研究结果以“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”为题在《自然》杂志在线发表。


近年来,猪德尔塔冠状病毒、水貂阿留申病毒等引起的养殖动物传染病疫情频发,给养殖业造成巨大损失;近期国内研究机构在腹泻山羊中鉴定出一种新型β冠状病毒(cpCoV),能够在人类和牛细胞中复制,表明养殖动物冠状病毒(CoV)可能发生跨物种传播,存在潜在的公共卫生风险(doi: 10.1371/journal.ppat.1012974)。本研究通过多团队合作,利用生物信息学、分子生物学和病毒学等交叉手段,对前期发现的养殖水貂呼吸道冠状病毒(MRCoV)进行深入研究。研究发现该病毒属于冠状病毒科Merbecovirus亚属,以血管紧张素转化酶2(ACE2)为受体侵入宿主细胞,但该病毒与ACE2的结合模式不同于已知的冠状病毒,进而揭示了该病毒通过ACE2受体进入细胞的全新“开锁”机制,为针对该类CoV的药物设计提供了新靶点。

动物CoV在自然界中感染宿主谱广泛,影响动物及人类健康。CoV的刺突蛋白(S)负责与宿主细胞的受体结合,进而促进病毒侵入宿主细胞。因此,S蛋白变异与CoV的感染致病密切相关。本研究发现,MRCoV不能利用处于同一进化分支的MERS-CoV等病毒所结合的受体蛋白——DPP4,而是利用处于不同进化分支病毒所结合的受体蛋白——ACE2。为了阐明MRCoV结合ACE2的分子机制,研究进一步解析了病毒S蛋白的受体结合域(RBD)与水貂ACE2的复合物结构,发现MRCoV RBD结合ACE2受体的模式不同于其他的CoV(图1a),MRCoV RBD的E471、E510、R544和K519等位点在结合ACE2上发挥了关键作用(图1b)。同时发现,在一株HKU5-CoV(HKU5-33S毒株)RBD在蛋白水平上引入2个突变后(S468F和S548R)具有了结合水貂ACE2的能力,提示该病毒具有感染养殖水貂的潜在可能性,水貂可能是多种病原的潜在感染宿主。

研究结果丰富了自然界中CoV的遗传多样性以及其结合ACE2受体模式的多样性,揭示了MRCoV RBD与ACE2受体结合的分子机制,发现了促使RBD-ACE2结合的新关键氨基酸位点,为靶向RBD-ACE2结合的药物设计、基于基因位点预测CoV的感染宿主谱并预警潜在跨种传播事件提供了科学数据;此外,研究强调了加强病原监测、抗CoV药物开发和疫苗研究的重要性,以降低CoV等新发病毒对养殖动物的影响。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金杰出青年科学基金等项目资助。南京农业大学博士生王宁宁、钟山青年研究员纪蔚伟博士和焦厚琪博士、中国科学院微生物研究所特别研究助理孙举博士等为第一作者;南京农业大学粟硕教授、中国科学院微生物研究所毕玉海研究员、南京农业大学张水军教授为通讯作者

1. MRCoV与水貂ACE2结合的示意图

a, MRCoV-CoV/SARS-CoV-2 RBD--ACE2结合模式的差异比较:黄色表示MRCoV与水貂ACE2的结合区域,蓝色表示SARS-CoV-2 RBD与人ACE2的结合区域。b, MRCoV RBD与水貂ACE2结合的特异性关键氨基酸位点。


论文链接:https://www.nature.com/articles/s41586-025-09007-w


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编辑:赵烨烨

审核:吴峰 赵烨烨

校对:胡晓璐

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