近日，Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）在线发表南京农业大学钟翔教授、安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授、南京医科大学沈彬教授和芝加哥大学何川教授团队合作题为“N6-methyladenosine reader YTHDF3-mediated CEBPA translation maintains genomic stability and stem cell function to prevent liver injury”的最新研究性论文，首次揭示m6A RNA修饰阅读蛋白YTHDF3通过促进转录因子CEBPA的翻译，维持肝脏基因组稳定性及干细胞功能，从而抵御肝损伤。该发现为肝硬化、肝癌等疾病的治疗提供了新方向，为保障动物肝脏健康的营养调控技术提供新思路。
肝脏是人体解毒与代谢的核心器官，全球约有10亿人正遭受各种肝病困扰。在动物生产中，脂肪肝、肝破裂、肝中毒、肝坏死严重威胁动物健康。病毒性肝炎、酒精、药物、重金属等引起的肝损伤常伴随DNA损伤与基因组失稳，最终可导致肝炎或癌变。然而，其深层机制尤其是m6A RNA甲基化修饰如何参与调控尚未清楚。
该研究发现，敲除Ythdf3的小鼠在四氯化碳（CCL4）诱导后，肝细胞死亡增加，肝损伤加剧。单细胞测序及流式细胞术分析显示，损伤肝脏中免疫细胞异常增殖，而具有再生功能的间充质干细胞比例显著下降，特别是肝脏Lgr5+干细胞数量锐减约50%。通过体外分离培养肝脏类器官发现，YTHDF3缺失小鼠的肝脏类器官形成能力显著降低，干细胞标记物Lgr5+表达量显著减少，证实肝脏自我修复功能严重受损。进一步研究发现，Ythdf3敲除小鼠的DNA损伤和基因组稳定性失衡加剧。在分子机制上，研究团队利用MeRIP-seq、RNA-seq、RIP-seq、Ribo-seq等方法鉴定到CEBPA是YTHDF3调控的关键靶基因。YTHDF3直接结合CEBPA mRNA的m6A修饰位点，促进其翻译为功能蛋白。CEBPA蛋白激活下游DNA修复因子PARP1和PRDX2。当YTHDF3缺失时，二者表达降低，导致DNA损伤标志物γH2AX异常积累，基因组不稳定。通过腺相关病毒（AAV8）在肝脏过表达YTHDF3，可显著提升CEBPA蛋白水平，减缓肝损伤。
该研究从m6A RNA修饰—转录翻译—基因组稳态—干细胞再生等多维度，首次阐明YTHDF3-CEBPA-PARP1/PRDX2通路在肝损伤中的作用，为肝病治疗提供了新靶点（YTHDF3/CEBPA）。论文通讯作者钟翔教授表示，“我们发现YTHDF3像一把‘基因组保护锁’—它通过m6A修饰精确调控CEBPA的翻译，进而维持DNA修复及基因组稳态和干细胞功能。一旦这把锁损坏，肝脏将陷入损伤恶性循环。干预这一通路，有望阻断肝病进展。”
南京农业大学动物科技学院钟翔教授、安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授和南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室沈彬教授为该文的共同通讯作者，南京农业大学动物科技学院梁雅旭博士生、南京大学医学院附属鼓楼医院胸外科于伟伟博士、南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室孙海峰博士为共同第一作者。美国芝加哥大学化学系何川教授、Bryan C. Dickinson教授及其团队成员为本研究提供了帮助。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的支持。
原文链接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-024-2793-x
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