近日，南京农业大学前沿交叉研究院/动物医学院王宁宁教授团队在新发养殖动物冠状病毒受体利用机制研究方面取得重要进展。相关成果发表在《Science China Life Sciences》上，题为“Merbecoviruses Exploit APN for Entry: Expanding the Receptor Toolkit of Betacoronaviruses”。
自2012年以来，欧洲和中国的养殖动物如刺猬中先后鉴定出多种新型冠状病毒。这些病毒现被国际病毒分类委员会（ICTV）命名为刺猬冠状病毒（EriCoV/ErinCoV），归类于乙型冠状病毒属的梅贝科病毒亚属（Merbecovirus）。然而，尽管EriCoV的遗传多样性不断被发现，其受体利用机制仍不明确，这限制了我们对该病毒宿主范围和跨种传播潜力的认识。
病毒能否成功侵入宿主细胞、突破物种屏障，核心在于其是否能够高效识别并结合受体。此前已知，梅贝科病毒主要利用二肽基肽酶-4（DPP4）和血管紧张素转换酶2（ACE2）作为受体，而氨肽酶N（APN）尚未被报道为该亚属病毒的受体。本研究发现，来自亚洲和欧洲两个不同进化分支的EriCoV毒株，其受体结合域（RBD）能够特异性识别刺猬APN，而与刺猬DPP4和刺猬ACE2均无结合。表面等离子体共振（SPR）分析显示二者结合的亲和力分别为1.62 × 10⁻⁵ mol/L和7.95 × 10⁻⁶ mol/L。通过构建伪病毒系统，进一步证实了刺猬APN能够介导EriCoV的有效入侵，提示刺猬APN是EriCoV进入细胞的功能性受体。这一发现具有重要突破性意义：这是首次在乙型冠状病毒中发现APN受体的使用，将梅贝科病毒的已知受体谱从DPP4和ACE2扩展至APN。
进一步结构分析显示，尽管梅贝科病毒RBD整体结构保守，但其受体结合区域表现出结构可塑性。与利用DPP4的MERS-CoV不同，EriCoV的受体结合区域存在两处独特的缺失，提示EriCoV使用APN可能更倾向于谱系特异性适应，而非内在的受体混杂性。梅贝科病毒能够利用三种结构迥异的受体（DPP4、ACE2和APN），体现了其RBD的结构可塑性，表明梅贝科病毒在进化过程中已出现多样化的受体利用模式。
图注：A：荧光显微镜检测RBD结合；B:流式细胞术定量分析；C: SPR实时结合曲线；D: RBD结构比较（棒状显示接触残基）
这一发现对基于受体的抗病毒策略提出了思考。由于梅贝科病毒可利用三种不同受体，单一受体阻断药物易因受体切换而失效。相对而言，靶向病毒复制所需的保守元件（如3CL蛋白酶、刺突蛋白糖基化或膜融合关键结构域）已显示出广谱抗病毒潜力，且不易受受体变化影响。在养殖动物新发疫病防控中，这类广谱抗病毒药物可作为重要的储备手段，用于应对已知及未知的冠状病毒感染，弥补疫苗研发滞后和生物安全措施不足的问题。未来研究可沿着这些方向探索更广泛的干预策略。综上所述，该研究首次报道刺猬冠状病毒利用刺猬APN作为受体，将梅贝科病毒的已知受体谱从DPP4和ACE2扩展至APN，为理解乙型冠状病毒的跨种传播和宿主适应性提供了新的线索。
论文第一作者为南京农业大学动物医学院博士研究生王宇、博士研究生陈杰、博士研究生宋万杰、硕士研究生李鑫鑫、博士研究生马星，通讯作者为南京农业大学前沿交叉研究院/动物医学院高层次引进人才王宁宁教授。本研究得到了国家重点研发计划、中央高校基本科研业务费专项资金、新发突发传染病防控国家科技重大专项、临港国家实验室研发项目以及江苏省自然科学基金的资助。
论文链接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s11427-026-3412-0
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